鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび使用方法

专利摘要:
本発明は、式（Ｉ）の化合物：またはその薬学的に許容され得る塩；好適なキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物；および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、生理学的障害、特にうっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患を処置する方法を提供する。
公开号:JP2011507868A
申请号:JP2010539618
申请日:2008-12-09
公开日:2011-03-10
发明作者:コンスタンティノス・ガバーディナス；プラバカー・コンダジ・ジャダブ
申请人:イーライ リリー アンド カンパニー；
IPC主号:C07D405-06

专利说明:

[0001] 本発明は、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストに反応する生理学的障害の処置における治療剤として有用な三環式化合物、その化合物を含む医薬組成物、患者において生理学的障害を処置するためにその化合物を使用する方法、ならびにその化合物の合成に有用な中間体およびプロセスに関する。]
背景技術

[0002] 主要な内因性鉱質コルチコイドであるアルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）との相互作用の後に、ナトリウムと水の再吸収およびカリウムの排出を促進することによって血行動態のホメオスタシスを調節する。電解質と水との平衡の維持におけるアルドステロンの役割のゆえに、ＭＲアンタゴニストは、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、ならびにコン症候群のような原発性または続発性の高アルドステロン症を含む、多数の生理学的障害の処置のために使用されてきた。最近では、ＭＲアンタゴニストは、うっ血性心不全および急性心筋梗塞の処置において使用されてきた。さらに、ＭＲアンタゴニストは、腎疾患の前臨床モデルにおいて、および糖尿病性腎症を含む慢性の腎疾患のような腎障害に罹患する患者のタンパク尿を低減する標準的治療と組み合わせて、有効性が証明された。]
[0003] しかしながら、既存のＭＲアンタゴニストは、それらの安全性および／または有効性を制限するという随伴的影響を生じる。例えば、強力なＭＲアンタゴニストであるスピロノラクトンは、非選択性であり、かつ、他の生理学的プロセスを調節する他の核ホルモン受容体（例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、または糖質コルチコイド受容体（ＧＲ））と交差反応する。スピロノラクトン療法は、高カリウム血症、ならび女性化乳房、勃起不全、性欲減退、月経不順、ならびに胃部不快感に関係している。エプレレノンもまた、他の核ホルモン受容体に比べてＭＲに対して選択性であるが、高カリウム血症に関係している。したがって、現在のＭＲアンタゴニスト療法に代わるものへの必要性が当該分野において残っている。]
発明が解決しようとする課題

[0004] 本発明の目的は、ＭＲアンタゴニスト活性を有する非ステロイド性ＭＲリガンドを提供することである。好ましい実施形態として、ＡＲ、ＰＲ、およびＧＲに比べて、より大きな親和性でＭＲに結合する非ステロイド性ＭＲアンタゴニストを提供することが目的である。より好ましい実施形態として、ＡＲ、ＰＲ、およびＧＲに比べて、より大きな親和性でＭＲに結合し、かつ、強力な腎臓または心臓の保護活性を有する非ステロイド性ＭＲアンタゴニストを提供することが本発明の目的である。さらにより好ましい実施形態として、ＡＲ、ＰＲ、およびＧＲに比べて、より大きな親和性でＭＲに結合し、かつ、強力な腎臓または心臓の保護活性を有するが、高カリウム血症を発症する発生率または可能性が低い、非ステロイド性ＭＲアンタゴニストを提供することが本発明の目的である。]
[0005] 任意の治療剤についての重要な検討事項は、その薬剤がＱＴ間隔の延長を引き起こす可能性が高いかどうかである。治療剤がＱＴ間隔の延長を誘導し得る中枢機構は、心筋においてｈＥＲＧチャネルを遮断することである。ｈＥＲＧチャネルの遮断は、心臓細胞膜を通るカリウムイオンの通過を妨げて、細胞の活動電位の延長を生じ、それは危険な心不整脈をもたらし得る。したがって、本発明のさらに好ましい実施形態は、ｈＥＲＧチャネルの遮断の発生率または可能性の低いＭＲアンタゴニストを提供するものである。]
[0006] 三環式ＭＲリガンドは、当該分野において公知である。例えば、ＷＯ ０４／０５２８４７およびＷＯ ０５／０６６１６１は、鉱質コルチコイド受容体または糖質コルチコイド受容体の調節に影響を受けやすい障害を処置するのに有用な、三環式ステロイドホルモン受容体調節因子を開示する。本発明は、下記の式（Ｉ）によって与えられる特定の新規三環式化合物が、インビトロおよびインビボでの試験によって明らかにされるように、活性の特定のプロフィールを有するという発見、すなわち鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト療法に反応する障害の処置または予防において有用性を有することを示すという発見に向けられている。特に、式（Ｉ）の例示された化合物は、鉱質コルチコイド受容体に拮抗する強力なＭＲリガンドである。]
課題を解決するための手段

[0007] したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：



またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｌは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または直接結合を表し；
Ｒ３は、水素または以下の式の基



を表し；そして、
Ｒ４は、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。]
[0008] 別の実施形態において、本発明は、うっ血性心不全、糖尿病性腎症、慢性の腎疾患、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、原発性または続発性の高アルドステロン症、またはコン症候群を処置または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。より具体的な態様として、本発明は、うっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患を処置または予防するための方法を提供する。]
[0009] さらに、本発明は、うっ血性心不全、糖尿病性腎症、慢性の腎疾患、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、原発性または続発性の高アルドステロン症、またはコン症候群の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。より具体的には、本発明は、うっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患の処置または予防における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。加えて、本発明は、治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。]
[0010] 別の実施形態において、本発明は、うっ血性心不全、糖尿病性腎症、慢性の腎疾患、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、原発性または続発性の高アルドステロン症、またはコン症候群の処置または予防のための薬物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。より具体的には、本発明は、うっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患の処置または予防のための薬物を製造するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。]
[0011] さらに、本発明は、１種以上の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物を提供する。より具体的には、本発明は、１種以上の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、うっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患の処置または予防のための医薬組成物を提供する。]
[0012] 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成のために有用な新規の中間体およびプロセスも包含する。]
[0013] 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の溶媒化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩にも関する。そのようなものとして、本明細書中で使用される場合、用語「式（Ｉ）」、または式（Ｉ）の任意の特定の化合物は、その意味の中に、化合物のいかなる溶媒化合物も含む。薬学的に許容され得る塩およびそれらの調製のための方法の例は、十分に当業者の知識の範囲内である。例えば、Ｓｔａｈｌら、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，」ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，（２００２）；Ｇｏｕｌｄ，Ｐ．Ｌ．，「Ｓａｌｔ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒｂａｓｉｃｄｒｕｇｓ，」Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３３：２０１−２１７（１９８６）；Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６，Ｎｏ．１，（１９７７ １月）；およびＢａｓｔｉｎら、「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｎｅｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ，」Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，４：４２７−４３５（２０００）を参照のこと。特に、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩、マレイン酸塩、およびメシル酸塩に言及されている。]
[0014] 本発明の化合物は、１個以上のキラル中心を有し得、したがって、様々な立体異性配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ化合物、鏡像異性体の混合物として、および、個々の鏡像異性体、ならびに偏左右異性体、および偏左右異性体の混合物として出現し得る。本明細書中に具体的に記載される場合を除いて、全てのそのようなラセミ化合物、鏡像異性体、および偏左右異性体は、本発明の範囲内である。本発明によって提供された化合物の鏡像異性体は、例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１によって記載されるような標準的技術、ならびに本明細書中のスキーム、調製物、および実施例において提供された技術を使用することにより、当業者が分離できる。]
[0015] 式Ｉの化合物の特定の立体異性体および鏡像異性体は、ＥｌｉｅｌおよびＷｉｌｅｎ、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４，Ｃｈａｐｔｅｒ ７；Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ，Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ；ならびにＣｏｌｌｅｔおよびＷｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１によって開示されたもののような周知の技術およびプロセス、ならびに本明細書中のスキーム、調製物、および実施例において提供された技術を利用することにより、当業者が調製できる。例えば、特定の立体異性体および鏡像異性体は、鏡像異性的および幾何学的に純粋な、あるいは鏡像異性的または幾何学的に富化された出発物質を使用することにより、立体特異的な合成によって調製できる。さらに、特定の立体異性体および鏡像異性体は、キラル固定相でのクロマトグラフィー、酵素的分割、試薬を使用することによって形成した付加塩の分画再結晶化のような技術によって分離および回収できる。]
[0016] 用語「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル中心の特定の配置を示すために有機化学において一般的に使用される方法で、本明細書中でも使用される。用語「（±）」、「Ｒ／Ｓ」、または「ＲＳ」は、キラル中心のラセミ配置を示す。優先順位の部分的リストおよび立体化学の議論は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ」，（Ｊ．Ｈ．Ｆｌｅｔｃｈｅｒら編、１９７４）に含まれている。当業者によって理解されるように、炭素−炭素または炭素−窒素の二重結合を含有する分子は、幾何異性体として存在し得る。二重結合された原子の各々に付加された基が同じであるか異なっているかによって、２つの方法、「シス−トランス」法および「ＥおよびＺ」法が、特定の異性体を指定するために一般的に使用される。幾何異性および特定の異性体の命名の議論は、Ｍａｒｃｈ，「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２，Ｃｈａｐｔｅｒ ４に見出される。全てのそのような幾何異性体ならびに個々の異性体の混合物が、本発明によって意図されかつ提供される。]
[0017] 本発明の化合物は、医薬組成物の一部として調剤され得る。従って、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物は、本発明の重要な実施形態である。医薬組成物およびそれらの調製方法の例は、当該分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編，第１９版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（１９９５））を参照のこと。式（Ｉ）の化合物を含む例示的な組成物は、例えば：精製水中に、０．５％カルボキシメチルセルロース、０．２５％ポリソルベート８０、および２．７％ ＮａＣｌと共に浮遊する式（Ｉ）の化合物；または１％カルボキシメチルセルロースおよび０．２５％ポリソルベート８０と共に浮遊する式（Ｉ）の化合物；または１％カルボキシメチルセルロース、０．２５％ポリソルベート８０、および０．０５％ ＡｎｔｉＦｏａｍ １５１０（商標）と共に浮遊する式（Ｉ）の化合物を含む。しかしながら、本発明の好ましい組成物は、カプセルまたは錠剤として調剤された、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むことが理解されるだろう。]
[0018] 式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、経口経路または非経口経路を含む、その化合物を生物学的に利用可能にする任意の経路によって投与できる。]
[0019] 当業者は、粒径が、医薬剤のインビボでの分解に影響する場合があり、それが同様に、その薬剤の吸収に影響する場合があることを理解するだろう。本明細書中で使用される「粒径」は、レーザー光散乱、レーザー回折、ミー散乱、沈降場流動分画、光子相関分光法などのような従来の技術によって決定される、医薬剤の粒子の直径を示す。医薬剤が難溶解性である場合、小さい粒径または低減された粒径は、分解を助け、したがって、薬剤の吸収を増大し得る。Ａｍｉｄｏｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１２；４１３−４２０（１９９５）。粒径を低減または制御するための方法は、従来通りであり、ミル粉砕、湿式研削、微粉化などを含む。粒径を制御するための別の方法は、医薬剤をナノ懸濁液中で調製する方法を含む。本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含み、ここで、前記化合物は、約５０μｍ未満のｄ９０粒径（すなわち、９０％の粒径が５０μｍより小さいか５０μｍに等しい粒径）を有する。より具体的な実施形態は、約１０μｍ未満のｄ９０粒径を有する式Ｉの化合物を含む。]
[0020] 本明細書中で使用される用語「患者」は、ヒト、あるいはイヌ、ネコ、ウシ、サル、ウマまたはヒツジのような非ヒト哺乳動物を示す。より具体的には、用語「患者」はヒトを示す。本明細書中で使用される用語「処置すること」（あるいは「処置する」または「処置」）は、既存の症状または障害の進行または重篤度を、妨げること、予防すること、抑えること、遅滞させること、停止させること、または逆転させることを含む。本明細書中で使用される用語「予防すること」（あるいは「予防する」または「予防」）は、症状または障害の発生または出現を、妨げること、抑えること、または阻害することを示す。当業者によって理解されるように、生理学的な障害は、「慢性的な」状態として、または「急性の」エピソードとして存在し得る。したがって、障害の処置は、急性の事象および慢性の状態の両方を意図する。急性の事象において、化合物は、症状の開始時に投与され、そして症状が消失するときに中止され、一方、慢性の状態は、疾患の全経過を通じて処置される。]
[0021] 本明細書で使用される用語「有効量」は、患者への単回または複数回の投薬の際に、診断または処置下の患者に所望の効果を提供する、式（Ｉ）の化合物の量または投薬量を示す。有効量は、当業者として、哺乳動物の種；その大きさ、年齢、および一般的健康；関連する特定の疾患；疾患の度合いまたは重篤度；個々の患者の反応；投与された特定の化合物；投与の様式；投与された調製物の生物学的利用能特性；選択された投薬養生法；ならびに何らかの併用薬の使用のような多くの因子を考慮することにより、担当の診断医が容易に決定できる。]
[0022] 本発明の方法および使用と関連して使用される場合に、本発明の化合物および組成物は、単独で、または特定の障害または状態を処置するために使用される従来の治療剤と組み合わせて投与され得る。本発明の化合物または組成物が組み合わせの一部として使用される場合、式（Ｉ）を含む化合物または組成物は、別個に、または組み合わせられるべき治療剤を含む処方物の一部として投与され得る。]
[0023] 本明細書中で使用される場合、記号「



」は、頁の平面の外に前方に突出する結合を示し、一方、記号「



」は、頁の平面の外に後方に突出する結合を示す。]
[0024] （発明の特定の態様）
以下のリストは、式（Ｉ）の化合物についての特定の配置、置換基、および可変基のいくつかの分類を設定する。そのような特定の配置、置換基、または可変基を有する式（Ｉ）の化合物、ならびにそのような化合物を含む方法、使用、および組成物が本発明の特定の態様を表すことは理解されるだろう。]
[0025] したがって、本発明の特定の態様は、Ｌ、Ｒ３、およびＲ４が、本明細書中に定義される値のいずれかを有し、そして：
（ａ）Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が水素またはフルオロを表す；または
（ｂ）Ｒ１がフルオロを表し、Ｒ２が水素またはフルオロを表す；または
（ｃ）Ｒ１が水素またはフルオロを表し、Ｒ２が水素を表す；または
（ｄ）Ｒ１が水素またはフルオロを表し、Ｒ２がフルオロを表す；または
（ｅ）Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素を表す、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0026] 本発明のさらなる特定の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、本明細書中に定義される値のいずれかを有し、そして：
（ａ）Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表す、または
（ｂ）Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表す、または
（ｃ）Ｌが直接結合を表す、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0027] 本発明のさらなる特定の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＲ４が、本明細書中に定義される値のいずれかを有し、そして：
（ａ）Ｒ３が水素または以下の式の基



を表す；または
（ｂ）Ｒ３が以下の式の基



を表す、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0028] 本発明のさらに特定の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＲ４が、本明細書中に定義される値のいずれかを有し、そして：
（ａ）Ｒ３が水素または以下の式の基



を表す；または
（ｂ）Ｒ３が以下の式の基



を表す；または
（ｃ）Ｒ３が以下の式の基



を表す、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0029] 本発明のさらなる特定の態様は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＲ３が、本明細書中に定義される値のいずれかを有し、そして：
（ａ）Ｒ４が−ＣＮを表す、または
（ｂ）Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、
式（Ｉ）の化合物である。]
[0030] 本発明のより具体的な態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｌが、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し；
Ｒ３が、水素または以下の式の基：



を表し；そして
Ｒ４が、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。]
[0031] 本発明のさらにより具体的な態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｌが、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し、ただし、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表すとき、Ｒ３は以下の式の基：



を表し、Ｌが直接結合を表すとき、Ｒ３は以下の式の基：



を表し；そして
Ｒ４が、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。]
[0032] 本発明のさらなる特定の態様は、以下の式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）の化合物によって提供される。式Ｉ（ａ）および式Ｉ（ｂ）の化合物、ならびにそのような化合物を利用する方法および使用、およびそのような化合物を含む組成物が、本発明の特定のさらなる態様を表すことが理解されるだろう。]
[0033] したがって、本発明の特定の態様は、式Ｉ（ａ）の化合物：



またはその薬学的に許容され得る塩によって提供され、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し；そして
Ｒ３は、水素または以下の式の基：



を表す。]
[0034] 本発明のさらにより具体的な態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｌが、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し、ただし、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表すとき、Ｒ３は以下の式の基：



を表し、Ｌが直接結合を表すとき、Ｒ３は以下の式の基



を表す、
式Ｉ（ａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。]
[0035] 本発明のさらに別の特定の態様は、式Ｉ（ｂ）の化合物：



またはその薬学的に許容され得る塩によって提供され、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；
Ｌは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し；そして
Ｒ３は、以下の式の基：



を表す。]
[0036] 本発明のさらにより具体的な態様は、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素またはフルオロを表し；そして
Ｌが、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し、ただし、Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を表すとき、Ｒ３は以下の式の基：



を表し、Ｌが直接結合を表すとき、Ｒ３は以下の式の基：



を表す、
式Ｉ（ｂ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩である。]
[0037] さらに、本発明の最も具体的な態様は、本明細書中に例示された式（Ｉ）の化合物によって提供され、最も具体的には、（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−シアナミド；（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミド；（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドマレイン酸塩；（Ｅ）−Ｎ−［５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−尿素；（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−尿素；または（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（７Ｓ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−尿素である。]
[0038] 式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の様々な手順ならびに以下のスキーム、調製物、および実施例において記載される手順によって調製され得る。しかしながら、以下の議論は、決して本発明の範囲を限定することを意図しない。例えば、記載された各経路のための特定の合成工程は、様々な方法で組み合わせて、または、様々なスキームからの工程と併せて、式（Ｉ）のさらなる化合物を調製し得る。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈降、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、結晶化などを含む従来の方法によって回収できる。]
[0039] 別の指示がない限り、置換基は、既に定義された通りである。試薬および出発物質は、当業者が容易に利用可能である。他の必要な試薬および出発物質は、有機化学および複素環化学の標準的な技術から選択される手順、公知の構造的に類似する化合物の合成に似ている技術、および任意の新規手順を含む、以下の調製物および実施例において記載される手順によって作製され得る。]
[0040] 本明細書中で使用される場合、以下の用語は、以下に示される意味を有する：「ＭｅＯＨ」は、メタノールを示し；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを示し；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを示し；「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを示し；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを示し；「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を示し；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを示し；「ＤＥＡＤ」は、アゾジカルボン酸ジエチルを示し；「ＤＩＡＤ」は、ジイソプロピルジアゾジカルボン酸を示し；「ＮＢＳ」は、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを示し；「ＭＣＰＢＡ」は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を示し；「ｔＢＯＣ」または「ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを示し；「ｒａｃ」はラセミ化合物を示し；「ｐｒｅｐ」は、調製物を示し；「ｅｘ」は、実施例を示し；そして「ＨＰＬＣ」は、高性能液体クロマトグラフィーを示す。]
[0041] 式（３）の中間体の形成を、スキーム１に示された反応に従って実行することができる。]
[0042] スキーム１において、式（１）のアミンを、芳香族求核置換（ＳＮＡｒ）による置き換えで４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンと反応させて、式（３）のアミノ−ニトロ−臭化フェニルを提供する。例えば、アミン（１）を、酢酸エチル、ＴＨＦ、またはプロトン性溶媒（例えば、エタノール）のような不活性溶媒中で、室温〜溶媒の還流温度で反応させることができる。]
[0043] 式（１）の化合物が、本明細書中に記載される方法に類似の方法によって、または当該分野において確立される手順を使用して容易に調製できることは、当業者によって理解されるだろう。例えば、メチル置換または非置換のモルホリニルエチルアミンは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルエタノールアミンのメシル化、続いてモルホリンでメシラートを置換することによって、所望のモルホリニル−エチルアミンを得ることができる。]
[0044] 好適な保護基の選択および使用が当該分野において周知でありかつ理解されていることもまた認識されるだろう（例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎｅ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）を参照のこと）。アゼチジニル部分に存在するようなアミン官能基を、脱保護し、続いてさらに反応させて、本発明のさらなる化合物を得ることができる。例えば、酸性条件下で、３−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護した後に、アゼチジンを、ホルムアルデヒドによるアミノ化のような還元的アミノ化においてアルキル化して、Ｎ−メチルアゼチジニル中間体を得ることができる。]
[0045] 式（９）の中間体の形成を、スキーム２に示された反応に従って実行することができる。]
[0046] スキーム２の工程１において、式（４）のエステルを、式（５）のアルコールに還元する。当業者は、エステルを還元するための方法が数多く存在することを認識するだろう。例えば、式（４）のエステルを、ジエチルエーテルのような不活性溶媒中、約０℃〜４０℃で、水素化ホウ素リチウムで処理する。１０分後に反応物をクエンチして式（５）のアルコールアジドを単離し、それをその後工程２でアミンに還元する。アジドの還元を、当該分野において一般的な触媒的水素化条件を使用して実施し、式（６）のアミノアルコールを得ることができる。]
[0047] スキーム２の工程３において、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンに、スキーム１について既に記載したように、式（６）のアミンでＳＮＡｒ反応を行う。]
[0048] 工程４において、式（７）のフェニル−アミノ−ピロリジンを、塩化水素またはトリフルオロ酢酸のような酸性条件を使用して脱保護し、工程５において生成物を式（８）のオキセジノン（ｏｘｅｚｉｎｏｎｅ）へと環化する。環化を、ｐＨ＝１０〜１２に維持されたｐＨで、水酸化ナトリウムのような無機塩基の存在下で塩化クロロアセチルを使用して達成する。反応を、ＴＨＦと水（約１：１）の混合物中で行う。]
[0049] スキーム２の工程６において、式（８）のオキセジノンを、式（９）のオキセジンに還元する。カルボニル官能基を、約０℃〜溶媒の還流温度で、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、ボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して還元する。]
[0050] 式（４）のキラルピロリジンは、当該分野において公知であり、３−ヒドロキシプロリンの立体異性体から容易に調製することができる。アルコールをメシル化し、次いで、立体化学の反転によりアジドへと置換することができる。あるいは、アルコールを、立体化学の反転により四臭化炭素を用いて光延条件下で臭化物に変換し、その後、アジドイオンでの置換により、立体化学を再度反転することができる。トランス−ヒドロキシプロリンを、９０℃で、酢酸および無水酢酸での処理によってシス配置に変換することができる（Ｃ．Ｇ．ＬｅｖｉｎｓおよびＣ．Ｅ．Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０，９００２−９００８）。]
[0051] 式（１４ａおよびｂ）または（１７ａおよびｂ）の中間体の形成を、スキーム３に示された反応に従って実行することができる。]
[0052] スキーム３の工程１ａにおいて、式（１０）のラセミトランス−ヒドロキシベンジルアミンピロリジンを、適切な鏡像異性的に純粋な酸を使用して分離することができる。例えば、約１％水を有するアセトニトリルのような適切な溶媒中で（＋）−マンデル酸で処理することにより、（Ｓ，Ｓ）ヒドロキシベンジルアミン（＋）マンデル酸塩の選択的再結晶化が、非常に高いジアステレオマー過剰で生じる。次いで、その塩は、含水炭酸カリウムのような適切な塩基を利用することによって中和できる。工程１ｂにおいて、（Ｒ，Ｒ）鏡像異性体に富んだ上記再結晶化からの母液を、蒸発させ、約２．５％の水を含有するアセトニトリルのような溶媒中で（−）マンデル酸で処理して、精製された（Ｒ，Ｒ）鏡像異性体を得ることができる。]
[0053] 工程２において、遊離（Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，Ｒ）ヒドロキシベンジルアミンを、メタノール、ｎ−ブタノール、またはテトラヒドロフランのような一般的な溶媒中で、パラジウム炭素のような一般的な触媒を使用して、標準的な水素化条件に供することにより、対応する（Ｓ，Ｓ）または（Ｒ，Ｒ）ヒドロキシルアミンを得る。]
[0054] スキーム３の工程３において、生じた式（１２ａまたはｂ）のアミノピロリジンと４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼンとのＳＮＡｒ反応は、式（１３ａまたはｂ）のフェニル−アミノピロリジンを提供する。反応を、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルのような一般的な溶媒中で、トリエチルアミンのような適切な塩基の存在下で実行することができる。]
[0055] スキーム３の工程４において、式（１３ａまたはｂ）のピロリジンのヒドロキシル基のキラリティーを、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｒ）から、（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）にそれぞれ変換する。キラル変換を、光延反応を使用して行う。当業者は、当該分野で利用される様々な光延条件が存在することを認識するだろう。例えば、式（１５ａまたはｂ）のアルコールを、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなどのような好適な無水溶媒中で溶解させ、Ｍｅ３Ｐ、Ｂｕ３Ｐ、またはＰｈ３Ｐのようなトリアルキル−またはトリアリールホスフィン、およびＤＥＡＤまたはＤＩＡＤのようなジアルキルアゾ−ジカルボン酸塩で処理する。]
[0056] 工程５において、式（１５ａまたはｂ）の３Ｓ，４Ｒおよび４Ｓ，３Ｒのクロロアセトキシエステルを、式（１６ａまたはｂの）ヒドロキシピロリジンに加水分解する。加水分解を、０℃〜５０℃で４時間〜２４時間、メタノールのような溶媒中で、含水水酸化リチウムのような無機塩基を使用して達成する。]
[0057] スキーム３の工程６において、式（１３ａまたはｂ）および式（１６ａまたはｂ）の４つのジアステレオマーアミノピロリジンを、酸性条件を使用して脱保護する。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護は、当該分野において周知である。好ましい条件は、約０℃で１０分間、無水塩化水素ガスで処理された酢酸エチルのような、不活性溶媒を使用する。生じたＮＨ−ピロリジンを、還元的アミノ化条件に供して、式（１４ａまたはｂ）および式（１７ａまたはｂ）のＮ−メチルピロリジンを得る。反応を、ジクロロメタン、ＴＨＦ、または好ましくはアセトニトリルのような不活性溶媒中で実施し、そして含水ホルムアルデヒドで処理する。反応物を、約０℃〜４０℃で４時間〜２４時間、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理する。]
[0058] 式（１０）の化合物が、本明細書中に記載される方法に類似の方法によって、または当該分野において確立される手順を使用することによって容易に調製できることは、当業者によって理解されるだろう。例えば、３−ピロリンを、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで保護し、続いて、ＤＭＳＯ／水中で臭素化して、トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシピロリジンを提供することができる（Ａ．Ｋａｍａｌら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，８０５７−８０５９；Ａ．Ｋａｍａｌら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６，１７，２８７６−２８８３）。水酸化ナトリウムでの反応は、その場でエポキシドを形成し、それを、ベンジルアミンと反応させて、式（１０）のラセミトランス−ヒドロキシベンジルアミンピロリジンを提供する。より直接的な方法では、エポキシドを、ＭＳＰＢＡで３−ピロリンを酸化することによって直接的に形成し単離することができる。さらに別の合成代替案において、２，４−ジクロロ−２−ブテンを、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させて、１−Ｂｏｃ−３−ピロリンを生成することができる（Ｙ．Ｔｓｕｚｕｋｉら Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，２９８９−２９９７）。ｔ−Ｂｏｃ保護基は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりにメチルアミンで反応を行うことによって、完全に回避できる。次いで、ＭＣＰＢＡでエポキシドへ酸化し、アンモニアで開放することにより、ラセミトランス−４−アミノ−１−メチル−ピロリジン−３−オールを得る。これを、１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼンと反応させて、鏡像異性体の混合物として、式（１４ａおよびｂ）の化合物を得ることができる。このエナンチオマー混合物の分離は、キラルＨＰＬＣ、あるいはＤ−（−）またはＬ−（＋）−酒石酸などのような鏡像異性的に純粋なカルボン酸の塩での再結晶化など、当該分野において公知の方法により達成することができる。]
[0059] スキーム４の工程１において、式（１８）のトランスアミノ−ヒドロキシ−ピペリジンをベンズアルデヒドで還元的にアミノ化し、式（１９）のベンジルアミノピペリジンを提供する。当業者は、還元的アミノ化を達成するのに好適な種々の条件が存在することを認識するだろう。例えば、反応を、酢酸およびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、エタノールのような溶媒中で進める。]
[0060] スキーム４の工程２ａにおいて、式（１９）のラセミトランス−ヒドロキシベンジルアミンピペリジンを、鏡像異性的に純粋な適切な酸を使用して溶解させる。例えば、約５％水を有するアセトニトリルのような適切な溶媒中、（＋）−酒石酸で処理することにより、式（２０ａ）の（３Ｒ，４Ｒ）ヒドロキシベンジルアミン（＋）酒石酸塩の選択的再結晶化が、非常に高いジアステレオマー過剰で生じる。同様に、工程２ｂにおいて、ラセミ材料を、約２．５％水を含有するアセトニトリルのような溶媒中で（−）酒石酸で再結晶化して、式（２０ｂ）の精製された（Ｓ，Ｓ）鏡像異性体を得る。]
[0061] 工程３において、式（２０ａ）および（２０ｂ）の、溶解した３Ｒ，４Ｒおよび３Ｓ，４Ｓ鏡像異性体は、それぞれ、触媒的水素化によって、式（２１ａまたはｂ）のアミノヒドロキシピペリジンに脱ベンジル化することができる。初めに、酒石酸塩を、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの溶液で洗浄し、次いで、ジクロロメタンで抽出して、酒石酸を除去する。次いで、遊離ベンジルアミンを、５％または１０％のパラジウム炭素を使用して、エタノールまたはメタノールのような不活性溶媒中で水素化する。]
[0062] スキーム４の工程４において、式（２１ａまたはｂ）のアミノヒドロキシピペリジンを、スキーム３の工程３のように、式（２２ａまたはｂ）のフェニル−アミノピペリジンに変換する。]
[0063] 工程５において、式（２２ａまたはｂ）のフェニル−アミノピペリジンを、脱保護し、そして還元的アミノ化によって、式（２３ａまたはｂ）のＮ−メチルピペリジンにアルキル化する。反応を、ホルムアルデヒドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、酢酸と水の溶媒混合物中で進める。]
[0064] 式（１８）の４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジンは、当該分野において公知であり、４−ピペリドンから、ｂｏｃまたは他の保護基で保護された４−ヒドロキシピペリジンに還元することによって容易に調製できる。アルコールをメシル化し、オレフィンを除去し、次いで、エポキシド化して、ラセミシス−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを提供することができる。続いて、エポキシドを、アジドアニオンで開放し、トランス位置化学、その後の還元を行い、式（１８）のアミノヒドロキシルピペリジンを得る。]
[0065] 式（３０）または（３１）の化合物の形成を、スキーム５に示された反応に従って実行することができる。式（２４）の適切な化合物は、Ｒ１およびＲ２が式（Ｉ）において定義される通りであり、Ｘ＝ＢｒまたはＩである化合物である。式（３０）または（３１）の適切な化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ、およびＲ３が、式（Ｉ）について定義される通りの化合物である。]
[0066] スキーム５の工程１および工程２において、式（２４）のハロベンジルフェニルエーテルは、アクリル酸メチルまたはアクリル酸エチルでの二重Ｈｅｃｋカップリングを行い、二重結合にＥ位置化学を有する式（２６）のビニルエステルが得られる。反応を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム、または好ましくは、酢酸パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒の存在下で行う。トリエチルアミン、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、または第４級アンモニウム塩（例えば、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）のような塩基を含む。反応を、約４０℃〜１３０℃の温度で、４時間〜４８時間、ＤＭＦまたはＮ−メチルピロリジンのような不活性溶媒中で進めて、式（２５）の中間体を得る。それを単離し、続いて、９０℃〜１５０℃のようなより高い温度で本質的に同様の反応条件下で、式（２６）のビニルエステルに環化する。あるいは、式（２４）のハロベンジルフェニルエーテルを、約９０℃〜１５０℃の温度で式（２５）の中間体を単離することなく、ワンポットで式（２６）のビニルエステルに直接的に導くことができる。]
[0067] 工程３において、式（２６）のエステルを加水分解し、式（２７）の臭化ビニルに変換する。加水分解は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または好ましくは、水酸化リチウムのような無機塩基を使用して達成することができる。続いて、生じたカルボン酸を、４０℃〜１００℃の温度で、酢酸およびＮＢＳで処理することができる。]
[0068] スキーム５の工程４において、式（２７）の臭化ビニルを、式（２８）のボロン酸ビニルピナコールに変換する。臭化ビニルを、ＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン、または好ましくは、１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中で、酢酸セシウムまたは酢酸カリウムのような塩基の存在下で、ビス（ピナコラト）ジボロンと反応させる。反応を、ホスフィンリガンド（例えば、トリシクロヘキシルホスフィン）の存在下で、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ２（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）あるいはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のようなパラジウム触媒の存在下で、約４０℃〜溶媒の還流温度の温度で行う。]
[0069] 工程５において、式（２８）のボロン酸ビニルピナコールを、Ｓｕｚｕｋｉ交差カップリング条件下で、アミノニトロブロモベンゼンと反応させて、式（２９）のビニルニトロフェニル中間体を提供する。当業者は、そのような交差カップリング反応を容易にするための有用な条件が数多く存在することを認識するだろう。反応条件は、ジオキサン／水またはＴＨＦ／メタノールのような好適な溶媒を活用する。炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム、または酢酸カリウムのような塩基の存在下で反応を達成する。約７０℃〜１２０℃の温度で、約８時間〜２４時間、不活性雰囲気下で、テトラキスフェニルホスフィンパラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下で反応を行う。]
[0070] スキーム５の工程６および７において、式（２９）のビニルニトロフェニル中間体を、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、またはイソプロパノールのような適切な溶媒中で、５％または１０％白金炭素、あるいは５％または１０％パラジウム炭素を用いた標準的な水素化条件下で、ジアミノフェニル中間体（示されていない）に還元する。触媒の除去後、ジアミノフェニル中間体を、室温〜１００℃でジフェニル−Ｎ−シアノカーボンイミダート（ｃｙａｎｏｃａｒｂｏｎｉｍｉｄａｔｅ）を利用して、式（３０）のシアノグアニジンへと変換することができる。重炭酸ナトリウムのような無機塩基を用いて、または用いずに、イソプロパノール、ピリジン、またはＴＨＦのような不活性溶媒を使用する。最終生成物の精製は、クロマトグラフィーまたは再結晶化のような、当該分野をよく知る当業者に一般的な方法によって達成することができる。]
[0071] スキーム５の工程８において、式（３０）のシアノグアニジンを、酸性条件下で、式（３１）の尿素に加水分解する。反応を、室温〜約８０℃で、４時間〜７２時間、ジオキサン／水中またはＴＦＡ／水中の４Ｎ塩酸で進める。]
[0072] 式（２４）の化合物を、本明細書中に記載された方法に類似の方法によって、または当該分野において確立される手順を使用することによって容易に調製できることは、当業者によって理解されるだろう。例えば、２−ブロモ−５−フルオロフェノールまたは２−ブロモ−５−クロロフェノールを、２−ヨードまたは臭化２−ブロモベンジルでアルキル化して、式（２４）のフェニルエーテルを得る。必要な臭化ベンジルであり、Ｒ１またはＲ２＝Ｆである式（２４）の化合物を、例えば、１−ブロモ−３−フルオロベンゼンのリチオ化およびＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミドとの反応によって得て、アルデヒドを提供する。その後のベンジルアルコールへの還元、および三臭化リンのような臭素化剤との反応により、臭化１−ブロモ−３−フルオロベンジルを得る。]
[0073] 生物学的活性の決定：
本明細書中で使用される場合、「Ｋｄ」は、リガンド−受容体複合体についての平衡解離定数を示し；「Ｋｉ」は、薬物−受容体複合体についての平衡解離定数を示し、かつ、平衡状態で結合部位の半数に結合する薬物の濃度の指標であり；「Ｋｂ」は、アンタゴニスト−受容体複合体についての平衡解離定数を示し；「ＩＣ５０」は、薬剤について考えられうる最大阻害応答の５０％を生じる薬剤の濃度、あるいは、受容体へのリガンド結合の５０％置換を生じる薬剤の濃度を示し；「ＥＣ５０」は、薬剤について考えられうる最大応答の５０％を生じる薬剤の濃度を示し；そして「ＥＤ５０」は、薬剤についての最大応答の５０％を生じる、投与された治療剤の投薬量を示す。]
[0074] ステロイドホルモン核受容体結合アッセイ：
ヒトＭＲ（鉱質コルチコイド受容体）、ＧＲ（糖質コルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、またはＰＲ（プロゲステロン受容体）を過剰発現するヒト胎児腎臓ＨＥＫ２９３細胞からの細胞溶解物を、Ｋｉ値を決定するための受容体−リガンド競合結合アッセイのために使用する。]
[0075] 簡単に言うと、ステロイド受容体競合結合アッセイを、２０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ＝７．６）、０．２ｍＭＥＤＴＡ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０％グリセロール、２０ｍＭモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭ ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、２０μｇ／ｍＬアプロチニン、および２０μｇ／ｍＬロイペプチンを含有する緩衝液（アッセイ緩衝液）中で行う。典型的には、ステロイド受容体結合アッセイは、１ウェル毎に、放射線標識されたリガンド（例えば、ＭＲ結合について０．２５ｎＭ［３Ｈ］−アルドステロン、ＧＲ結合について、０．３ｎＭ［３Ｈ］−デキサメタゾン、ＡＲ結合について０．３６ｎＭ［３Ｈ］−メチルトリエノロン、およびＰＲ結合について０．２９ｎＭ［３Ｈ］−メチルトリエノロン）、および２０μｇ ２９３−ＭＲ溶解物、２０μｇ ２９３−ＧＲ溶解物、２２μｇ ２９３−ＡＲ溶解物、または４０μｇ ２９３−ＰＲ溶解物のいずれかを含む。アッセイは、典型的には９６ウェル形式で行う。競合する試験化合物を、約０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲の種々の濃度で添加する。非特異的結合を、ＭＲ結合について５００ｎＭアルドステロン、ＧＲ結合について５００ｎＭデキサメタゾン、またはＡＲおよびＰＲ結合について５００ｎＭメチルトリエノロンの存在下で決定する。結合反応物（１４０μＬ）を、４℃で一晩インキュベートし、次いで、７０μＬの冷チャコールデキストラン緩衝液（５０ｍＬのアッセイ緩衝液毎に０．７５ｇの炭と０．２５ｇのデキストランを含有する）を、各反応物に添加する。プレートを、４℃で、オービタルシェーカー上で８分間混合する。次いで、プレートを、４℃で１０分間、３，０００ｒｐｍで遠心分離する。次いで、結合反応混合物の１２０μＬのアリコートを、別の９６ウェルプレートに移し、１７５μＬのＷａｌｌａｃ Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ Ｈｉｓａｆｅ ３（商標）シンチレーション液を各ウェルに添加する。プレートを密封し、オービタルシェーカー上で激しく撹拌する。２時間のインキュベーション後、プレートを、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ計数器で読み取る。]
[0076] データを、推定ＩＣ５０および１０μＭでの阻害率を計算するために使用する。ＭＲ結合についての［３Ｈ］−アルドステロン、ＧＲ結合についての［３Ｈ］−デキサメタゾン、ＡＲ結合についての［３Ｈ］−メチルトリエノロン、またはＰＲ結合についての［３Ｈ］−メチルトリエノロンに対するＫｄを、飽和結合によって決定する。化合物に対するＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用してＫｉに変換する。]
[0077] 本質的に上に記載されるプロトコールに従って、実施例１〜５０の化合物は、１０ｎＭ以下のＭＲ結合アッセイにおけるＫｉを表示する。好ましくは、本発明の化合物は、５ｎＭ以下、より好ましくは１ｎＭ以下のＭＲ結合アッセイにおけるＫｉを表示する。具体的には、実施例１、８、および２３の化合物は、それぞれ、約０．７９ｎＭ、０．０８ｎＭ、および０．２３ｎＭのＭＲ結合アッセイにおけるＫｉを表示し（値は、ｎ＝２の相乗平均として報告される）、したがって、本発明の範囲内の化合物が、ヒトＭＲの強力なリガンドであることが実証された。]
[0078] ステロイド核ホルモン受容体調節の機能アッセイ：
アルドステロンは、鉱質コルチコイド受容体との相互作用を通してその生理学的効果を発揮する。ＭＲへのアルドステロンの細胞質結合の後、リガンド受容体複合体は、それがＤＮＡ上のホルモン応答エレメントに結合して標的遺伝子の発現を開始する細胞核に移行する。ステロイドホルモン受容体の活性を調節する（すなわち、作用する、部分的に作用する、部分的に拮抗する、または拮抗する）本発明の化合物の能力を実証するため、核受容体タンパク質およびホルモン応答エレメント−受容体遺伝子構築物で一時的にトランスフェクトされた細胞において、標的遺伝子発現の機能的調節を検出するバイオアッセイを実施する。機能アッセイにおいて利用される溶媒、試薬、およびリガンドは、商業的供給源から容易に入手可能、または、当業者が調製できる。]
[0079] Ａ．核ホルモン受容体パネルスクリーン
ヒト胎児腎臓ＨＥＫ２９３細胞を、Ｆｕｇｅｎｅ（商標）のような好適なトランスフェクション試薬を使用して、ステロイドホルモン受容体および受容体遺伝子プラスミドでトランスフェクトする。簡単に言うと、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のプロバシンＡＲＥおよびＴＫ（チミジンキナーゼ）プロモーターの２つのコピーを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性ＣＭＶ（サイトメガロウイルス）プロモーターを使用して、ヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドと共にＨＥＫ２９３細胞中にトランスフェクトする。ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のＧＲＥおよびＴＫプロモーターの２つのコピーを含有するレポータープラスミドを、ウイルス性ＣＭＶプロモーターを使用して、ヒト糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）、ヒト鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）、またはヒトプロゲステロン受容体（ＰＲ）のいずれかを構成的に発現するプラスミドと共にトランスフェクトする。細胞を、Ｔ１５０ｃｍフラスコにおいて５％活性炭処理済（ｃｈａｒｃｏａｌ−ｓｔｒｉｐｐｅｄ）ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を有するＤＭＥＭ培地中でトランスフェクトする。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、９６ウェル皿において５％活性炭処理済ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中に平板培養し、４時間インキュベートし、次いで、約０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲の種々の濃度の試験化合物に曝露する。アッセイのためのアンタゴニスト様式において、各々の受容体に対して低濃度のアゴニストを培地に添加する（ＭＲについて０．０８ｎＭアルドステロン、ＧＲについて０．２５ｎＭデキサメタゾン、ＡＲについて０．６６ｎＭのメチルトリエノロン、およびＰＲについて０．０８ｎＭのプロメゲストン）。試験化合物と２４時間インキュベーションした後、細胞を溶解させ、標準的な技術を使用してルシフェラーゼ活性を決定する。]
[0080] データを、ＥＣ５０値を決定するために４パラメータフィットのロジスティック曲線に当てはめる。有効性率（飽和最大応答を有する化合物）または最大刺激率（飽和していない最大応答を有する化合物）を、以下の参照アゴニストで得られた最大刺激と比較して決定する：ＭＲアッセイについて３０ｎＭアルドステロン、ＡＲアッセイについて１００ｎＭメチルトリエノロン、ＰＲアッセイについて３０ｎＭプロメゲストン、およびＧＲアッセイについて１００ｎＭデキサメタゾン。ＩＣ５０値を、アンタゴニスト様式アッセイのデータを使用して同様に決定する。アンタゴニスト様式において、阻害率を、低濃度のアゴニスト（ＭＲについて０．０８ｎＭアルドステロン、ＧＲについて０．２５ｎＭデキサメタゾン、ＡＲについて０．６６ｎＭのメチルトリエノロン、およびＰＲについて０．０８ｎＭのプロメゲストン）の存在下での試験化合物の活性を、試験化合物が存在しない同じ低濃度のアゴニストによって生成される応答と比較することによって決定する。]
[0081] Ｂ．ｈＭＲ競合的アンタゴニストアッセイ：
ヒト胎児腎臓ＨＥＫ２９３細胞を、核ホルモン受容体パネルスクリーンについて上で記載されるものと同じトランスフェクション試薬、プラスミド、プロモーター、レポーター構築物、緩衝液、および手順を使用して、ヒトＭＲでトランスフェクトする。トランスフェクトされた細胞をトリプシン処理し、９６ウェル皿において５％活性炭処理済ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で平板培養し、４時間インキュベートし、次いで、約０．００１ｎＭ〜０．０３μＭの範囲の種々の濃度（１０希釈物）のアルドステロンに曝露する。アルドステロンがｈＭＲに作用する能力を、一定濃度の試験化合物の不在下および存在下で決定し、標準的な技術を使用してルシフェラーゼ活性を測定することによってモニタリングする。次いで、試験化合物のＫｂを、以下の方程式を使用して、アンタゴニスト濃度の対数に対するＳｃｈｉｌｄ分析プロッティング対数（用量比−１）を使用して決定し得る：Ｌｏｇ（ＤＲ−１）＝Ｌｏｇ［アンタゴニスト］−Ｌｏｇ Ｋｂ（式中、用量比（ＤＲ）は、試験化合物の不在下でのアルドステロンＥＣ５０に対する、試験化合物の存在下でのアルドステロンＥＣ５０の比を表す）。]
[0082] 本質的に上に記載されるプロトコールに従って、本発明の例示される化合物は、２００ｎＭ以下のＭＲ競合的アンタゴニストアッセイにおけるＫｂを表示する。好ましくは、本発明の化合物は、５０ｎＭ以下、より好ましくは１０ｎＭ以下のＭＲ競合的アンタゴニストアッセイにおけるＫｂを表示する。具体的には、実施例１、８、および２３の化合物は、それぞれ、約１．２ｎＭ、１．１ｎＭ、および２．５ｎＭのＭＲ競合的アンタゴニストアッセイにおけるＫｂを表示し（値は、ｎ＝２の相乗平均として報告される）、したがって、本発明の範囲内の化合物が、ヒトＭＲの強力なアンタゴニストであることが実証された。]
[0083] アルドステロン媒介腎疾患のインビボモデル
雄性の片方の腎臓を摘出されたＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２４０ｇ〜２８０ｇ）に、飼育用水とＲｏｄｅｎｔ ５００１飼料を１週間自由に与えて個別に飼育する。順化後、基線の２４時間尿サンプルを回収し、全尿タンパク質およびクレアチニンについて分析する。動物を、体重および基線尿タンパク質によって実験群へと任意抽出する。基線血清を、ｔａｉｌ−ｃｌｉｐ法によって採取し、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、および電解質について分析する。基線サンプルの摂取後、コントロール群を除く全てのラットを、実験期間の間中、６％塩を含有する飼料および０．３％ ＫＣｌを含有する飲用水で維持する。コントロール動物を、実験期間の間中５００１飼料および飼育用水で維持し、アルドステロンを与えない。０．７５μｇ／時間（ｓ．ｃ．）で０．０１％ＤＭＳＯ中のｄ−アルドステロンを２．５μｌ／時間×２８日間送達するため、Ａｌｚａ社製ミニポンプを、イソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｕｒａｎｅ）麻酔下で、非コントロール動物（例えば、試験化合物群および賦形剤単独の群）に埋め込む。次いで、１％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／０．２５％ポリソルベート８０を含む賦形剤中の試験化合物、または賦形剤単独を、アルドステロン埋入の翌日から開始する１日１回の経口胃管栄養法（１０ｍＬ／ｋｇ）によって投与する。反復尿サンプルを、化合物または賦形剤単独の投与の２週間および４週間後に回収し、全尿タンパク質およびクレアチニンについて分析する。実験終了時に、薬物動態サンプルを、８つの時点（０．５時間、１時間、２時間、３時間、６時間、７時間、１２時間、および２４時間）で得る。さらに、心臓および腎臓を除去し、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色ならびにＭａｓｓｏｎの三重染色のために１０％緩衝化ホルマリン中で固定して、心臓組織および腎臓組織における構造的損傷を検出する。血清ＢＵＮ、クレアチニン、および電解質のさらなる分析のために、実験の終了時に、心穿刺によって血清を採取する。]
[0084] 本質的に上に記載されるプロトコールに従って、実施例１、８、および２３の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇ／日で１４日投与されたときに、賦形剤処置動物に比べて、それぞれ４９ｍｇ／日、８３ｍｇ／日、および６４ｍｇ／日、尿タンパク質排出を低減し（値は、各化合物についてｎ＝８の平均を表す）、したがって、本発明の範囲内の化合物が、強力なインビボ腎像保護活性を有することが実証された。]
[0085] 化合物が高カリウム血症を発症する発生率または可能性が低いことを実証するために、以下のモデルを利用し得る。]
[0086] 電解質調節のインビボアッセイ
雄性のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（２４０ｇ〜２８０ｇ）を、副腎摘出し、次いで、５００１げっ歯類飼料および１％ ＮａＣｌ飲用溶液で術後６日間維持する。動物を一晩絶食させ、１％生理食塩水の飲用水を適宜飼育水と置き換える。実験の朝、絶食させた動物を、絶食後の体重に基づく処置のために任意抽出する。コントロール動物（例えば、アルドステロンまたは試験化合物を受けない動物）に、経口胃管栄養法によって１０ｍＬ／ｋｇの、０．５％ＣＭＣ／０．２５％ポリソルベート８０／２．７％ ＮａＣｌを含む試験化合物賦形剤、および皮下注射によって１ｍＬ／ｋｇのアルドステロン賦形剤（０．０１％ＤＭＳＯ／水）を与える。賦形剤の動物に、経口栄養によって同じ試験化合物賦形剤、およびアルドステロン３μｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）を与える。試験物質を、カルボキシメチルセルロース／ＮａＣｌ賦形剤中に懸濁する。試験化合物処置群に、カルボキシメチルセルロース／ＮａＣｌ賦形剤中に懸濁した試験物質およびアルドステロン３μｇ／ｋｇ（ｓ．ｃ．）を与える。投薬後すぐに、動物を飼育用水に適宜アクセスできる代謝ラックに移す。尿サンプルを、投薬投与の５時間後に回収し、電解質排出をアッセイする。データを、対数Ｎａ／Ｋ排出比として表示する。化合物を、種々の用量で試験して、その化合物が尿のＮａ／Ｋ比（増加された血清カリウム濃度の指標）の増加を誘導するかどうか決定することができる。]
[0087] さらに詳述せずとも、当業者は、先行する記載を使用して、本発明をその最大範囲まで実施することができると考えられる。以下の調製物および実施例は、本発明をさらに詳細に例示し、かつ式（Ｉ）の化合物の典型的な合成を表すために提供される。しかしながら、それらは如何なる形であれ、本発明を限定することを全く意図していない。試薬および出発物質は、当業者に容易に利用可能であり、または当業者によって容易に合成され得る。当業者は、実施例に記載される手順からの適切なバリエーションをすぐに認識するだろう。本発明の化合物の名前は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（登録商標）バージョン１０．０によって一般的に提供される。]
[0088] 調製物１
１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ベンゼン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５０ｍＬ）中の臭化２−ヨードベンジル（０．２９ｍｏｌ、９０ｇ）、２−ブロモ−５−フルオロフェノール（０．２９ｍｏｌ、５７．９ｇ）、および炭酸カリウム（０．４６ｍｏｌ、６３ｇ）の混合物を、室温で１６時間撹拌する。水（１Ｌ）を加え、生じた混合物を１時間撹拌し、固体を濾別し、水でリンスし、真空オーブン（２０ｍｍＨｇ／６０℃）で乾燥して、標題の化合物を得る（１２１ｇ、＞１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．１１（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｔ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ）．]
[0089] 調製物２
３−［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル
５５℃〜６０℃の１−ブロモ−４−フルオロ−２−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−ベンゼン（０．２９ｍｏｌ、１１７．４ｇ）、酢酸ナトリウム（０．４４ｍｏｌ、３６．１ｇ、１．５当量）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２９ｍｏｌ、９０．３ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８ｍｍｏｌ、１．８ｇ、３ｍｏｌ％）、およびＮ−メチルピロリジノン（９００ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルピロリジノン（２００ｍＬ）中のアクリル酸エチル（０．３２ｍｏｌ、３４．３ｍＬ）の溶液を滴下して加える。反応混合物を室温まで冷却し、水（２Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２Ｌ）で処理する。珪藻土を通過させ、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、層を分離し、水（２Ｌ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機部分を乾燥し、濾過し、濃縮する。生じた固体をヘキサン（１Ｌ）中に懸濁し、２時間冷蔵し、濾過し、冷ヘキサン（５００ｍＬ）で洗浄する。真空オーブン（５０℃／２０ｍｍＨｇ）で乾燥して、淡黄色固体として標題の化合物を得る（１０４．４ｇ、９５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ３８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0090] 調製物３
（Ｅ）−（３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−酢酸エチルエステル
Ｎ−メチルピロリジノン（８５０ｍＬ）中の３−［２−（２−ブロモ−５−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−アクリル酸エチルエステル（０．２５ｍｏｌ、９４ｇ）、酢酸ナトリウム（０．３７ｍｏｌ、３０ｇ、１．５当量）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２５ｍｏｌ、８１ｇ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｍｏｌ、１．７ｇ、３ｍｏｌ％）の混合物を、１００℃〜１１０℃で６時間加熱する。室温まで冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチル（２Ｌ）で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、水（５００ｍＬ）を加え、層を分離する。有機層を水（２×１．５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカパッドを通して濾過し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留固体にヘキサン（１Ｌ）を加え、２時間冷蔵し、濾過し、ヘキサン（５００ｍＬ）でリンスし、５０℃／２０ｍｍＨｇで乾燥して、標題の化合物を得る（６４．３ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0091] 調製物４
（Ｅ）−１１−ブロモメチレン−３−フルオロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
イソプロパノール（７２５ｍＬ）中の（３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−酢酸エチルエステル（０．２３ｍｏｌ、６９．５ｇ）の懸濁液に、水（１２５ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．５３ｍｏｌ、１２．０ｇ）の溶液を加え、７０℃まで４時間温める。混合物を４０℃まで放冷し、次いで、氷酢酸（０．４４ｍｏｌ、２５ｍＬ）で処理する。１５分間の撹拌後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．２５ｍｏｌ、４４ｇ）を加える。バブリングが起こり、温度が４５℃まで上昇し、数分後に固体が形成される。混合物を４０℃〜４５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却する。水（１５０ｍＬ）中の重硫酸ナトリウム（４．５ｇ）、飽和含水重炭酸ナトリウム（１５０ｍＬ）、および水（４５０ｍＬ）を加える。生じた懸濁液を濾過し、冷１：１イソプロパノール／水（３００ｍＬ）でリンスする。６０℃／２０ｍｍＨｇで一晩乾燥して、標題の化合物を得る（６５．８ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ４．９−５．４（ｂｒ ｄ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ），６．７７（ｄｔ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ）．]
[0092] 調製物５
（Ｅ）−２−（（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン



１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中の（Ｅ）−１１−（ブロモメチレン）−３−フルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（４９ｍｍｏｌ、１５ｇ）、およびビス（ピナコラト）ジボロン（６４ｍｍｏｌ、１６ｇ）の撹拌混合物に、酢酸カリウム（１５０ｍｍｏｌ、１５ｇ）を加える。混合物を窒素でフラッシングし、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（２．４６ｍｍｏｌ、１．８０ｇ）を加え、６５℃で一晩加熱する。室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空濃縮する。メタノール（２００ｍＬ）を加え、回転蒸発器上で減圧せずに１時間混合物を回転し、褐色固体を形成させる。暗褐色の結晶を濾過によって回収し、真空下で一晩乾燥して、標題の化合物を得る（７．２８ｇ、４２％）。濾液を濃縮し、ヘキサン中の０％〜１６％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として標題の化合物を得る（３．４６ｇ、２０％）。反応の全収率は、１０．７ｇ（６２％）である。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．６４−６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．１５（ｓ，１２Ｈ）．]
[0093] 調製物６
１−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド
０℃の５Ｌフラスコ中の無水テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（２．２７ｍｏｌ、３２０ｍＬ）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍブチルリチウム（１．１６Ｌ、１．８６ｍｏｌ）を１．５時間にわたって滴下して加える。生じた黄色溶液を０℃で３０分間撹拌する。別個の１２Ｌフラスコにおいて、無水テトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（２０３ｍＬ、１．８６ｍｏｌ）を溶解させ、−７８℃まで冷却する。あらかじめ形成されたＬＤＡ溶液をカニューレを介して添加漏斗に移し、温度が−７０℃を超えないように、２時間にわたって、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン溶液に滴下して加える。生じたスラリーを−７８℃で３０分間撹拌する。温度を−７０℃未満に維持しながら、無水テトラヒドロフラン（１．１５Ｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド（２３０ｍＬ、１．８６モル、１．００当量）の溶液を１時間にわたって−７８℃で滴下して加える。反応冷却物を２時間撹拌し、さらにそれを一晩かけて室温までゆっくりと上昇させる。反応物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３Ｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（４Ｌ）でクエンチし、３時間激しく撹拌する。層を分離し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１Ｌ）で水層を抽出する。合わせた有機相を１Ｍ塩酸（２×１Ｌ）、水（１Ｌ）、塩水（１Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ゆっくりと凝固する橙色の油になるまで濃縮して、標題の化合物を得る（３９４ｇ、１０５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ １０．３７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ）．]
[0094] 調製物７
１−ブロモ−３−フルオロベンジルアルコール
０℃のメタノール（１４Ｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１．６０ｋｇ、７．９１ｍｏｌ）に、水素化ホウ素ナトリウム（２８４ｇ、７．９３ｍｏｌ）を３０分間にわたって少しずつ加えて、発熱およびガス発生を制御する。１５分後、水（５００ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、黄色油を得る。その油を酢酸エチル（６Ｌ）中に溶解し、水（３Ｌ）で洗浄する。酢酸エチル（１Ｌ）で水層を抽出する。合わせた有機相を塩水（２Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油として標題の化合物を得る（１６１４ｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ）．]
[0095] 調製物８
臭化１−ブロモ−３−フルオロベンジル
０℃のクロロホルム（１４Ｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンジルアルコール（１．６１ｋｇ、７．８５ｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７７０ｍＬ、９．５２ｍｏｌ）を一度に加え（わずかな発熱）、０℃で５分間撹拌する。内部温度を２０℃未満に維持しながら三臭化リン（９００ｍＬ、９．４９）を滴下して加え、生じた溶液を室温まで温めながら一晩撹拌する。反応物を０℃まで冷却し、氷水（２Ｌ）でゆっくりとクエンチする。５０Ｌフラスコに移し、層を分離し、次いで、クロロホルム（１Ｌ）で水層を抽出する。合わせた有機相を５％硫酸（２Ｌ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｌ）、塩水（２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として標題の化合物を得る（１７５３ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ）．]
[0096] 調製物９
１−ブロモ−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−フルオロ−ベンゼン
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４Ｌ）中の臭化１−ブロモ−３−フルオロベンジル（１．７５ｋｇ、６．５２ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−フルオロフェノール（７３０ｍＬ、１６．５６ｍｏｌ、１．０１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．３６ｋｇ、９．８０ｍｏｌ）を一度に加え、生じたスラリーを冷却状態で１時間攪拌し、次いで、室温で一晩攪拌する。５０Ｌフラスコに反応混合物を移し、水（１４Ｌ）を３０分間にわたって滴下して加え、定期的に氷で冷やして、結晶化の発熱を制御する。室温で１時間撹拌し、オフホワイトの固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、５０℃で一晩乾燥して、標題の化合物を得る（２．２２ｋｇ、９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，２Ｈ）．]
[0097] 調製物１０
（Ｅ）−（３，７−ジフルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−酢酸エチルエステル
排気および窒素での充填によって、Ｎ−メチルピロリジノン（３．３Ｌ）中の１−ブロモ−２−（２−ブロモ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−４−フルオロ−ベンゼン（８８６ｍｍｏｌ、３３５ｇ）、アクリル酸エチル（９３１ｍｍｏｌ、１０１ｍＬ、１．０５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２．２ｍｍｏｌ、４．９７ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（８８６ｍｍｏｌ、２８６ｇ）、および酢酸ナトリウム（４．４０ｍｏｌ、３６３．５ｇ）の混合物を、５回脱気する。混合物を１２０℃で２時間加熱する。３５℃まで冷却し、４０分間にわたって水（５．５Ｌ）を加える。沈殿物を濾過し、水（２×５００ｍＬ）でリンスし、３０分間空気乾燥する。沈殿物をイソプロパノール（１Ｌ）中で２時間再びスラリーにし、氷上で１時間冷却する。濾過によって暗灰色固体を回収し、冷イソプロパノール（５×１００ｍＬ）でリンスし、５０℃で真空乾燥して、標題の化合物を得る（１９１ｇ、６８％）。]
[0098] 調製物１１
（Ｅ）−１１−ブロモメチレン−３，７−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
メタノール（１．９Ｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（１．２０ｍｏｌ、２４０ｍＬ）中の（Ｅ）−（３，７−ジフルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデン）−酢酸エチルエステル（６０１ｍｍｏｌ、１９０ｇ）の撹拌されたスラリーを、５０℃まで２時間加熱する。メタノールを真空除去し、生じた黒色スラッジを水（３Ｌ）中で再びスラリーにする。５Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）を４５分間にわたって加え、２．５時間撹拌し、濾過し、残留物を水（４×２００ｍＬ）でリンスする。灰色固体を６０℃で一晩および８０℃で６時間真空乾燥する。固体（まだ湿っており、およそ９５ｇの水を含有する）および酢酸リチウム（６０．１ｍｍｏｌ、４ｇ、０．１当量）をアセトニトリル（１．７Ｌ）中に溶解させ、１５分間撹拌する。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（６６１ｍｍｏｌ、１１８ｇ）を一度に加え、２．５時間撹拌する。０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム（４００ｍＬ）を加え、その後、飽和含水重炭酸ナトリウム（４００ｍＬ）および水（９００ｍＬ）を加える。混合物を１時間室温で撹拌し、次いで、２時間氷浴上で撹拌する。混合物を濾過し、冷アセトニトリル（３００ｍＬ）でリンスする。５０℃で一晩真空乾燥して、明るいベージュ色の固体として標題の化合物を得る（１７３．３ｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ５．２５（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），６．８１（ｄｔ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ）．]
[0099] 調製物１２
（Ｅ）−２−（（３，７−ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−１１−（ブロモメチレン）−３，７−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（４６．４ｍｍｏｌ、１５．０ｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５０．３ｍｍｏｌ、１５．３ｇ）の混合物に、酢酸カリウム（７４．３ｍｍｏｌ、７．２９ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．０３ｍｍｏｌ、１．６９ｇ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．３２ｍｍｏｌ、２．１３ｇ）を加える。窒素でバブリングすることによってフラッシングし、次いで、６５℃で加熱しながら一晩撹拌する。室温まで冷却した後、珪藻土のパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルでパッドを洗浄し、溶媒を除去して、褐色油を得る。その油をメタノール（１８０ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を回転蒸発器上で減圧せずに３時間回転し、白色の沈殿物を形成させる。真空濾過によって沈殿物を回収し、白色固体として標題の化合物を得る（１０．８ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）．]
[0100] 調製物１３
（Ｅ）−１１−ブロモメチレン−３，８−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン
１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼンおよび２−ブロモ−５−フルオロ−フェノールで開始して、本質的に調製物９、１０、および１１に記載される方法で標題の化合物を調製する。]
[0101] 調製物１４
（Ｅ）−２−（（３，８−ジフルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１，４−ジオキサン（２９５ｍＬ）中の（Ｅ）−１１−（ブロモメチレン）−３，８−ジフルオロ−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン（９０．０ｍｍｏｌ、２９．０ｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１１７ｍｍｏｌ、２９．５ｇ）の混合物に、酢酸カリウム（１４４ｍｍｏｌ、１４．１ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１．７ｍｍｏｌ、３．２８ｇ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４．１４ｍｍｏｌ、３．８０ｇ）を加える。混合物を窒素でバブリングすることによってフラッシングし、次いで、６５℃で一晩加熱する。室温まで冷却した後、珪藻土のパッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空濃縮して、褐色油を得る。その油をメタノール（１８０ｍＬ）で希釈し、生じた混合物を回転蒸発器上で減圧せずに１．５時間回転し、褐色の沈殿物を形成させる。真空濾過によって沈殿物を回収し、褐色固体として標題の化合物を得る（２４．２ｇ、７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）．]
[0102] 調製物１５
（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル
塩化メタンスルホニル（０．１２８ｍｏｌ、１４．７ｇ、１．５当量）を、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−（＋）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−１−プロパノール（０．０８５ｍｏｌ、１５．０ｇ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍｏｌ、１７．３ｇ、２．０当量）の溶液に、０℃で窒素下で滴下して加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として標題の化合物を得る（２０．８ｇ、９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２４（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ，Ｂｏｃ−ＮＨ）．]
[0103] 調製物１６
（Ｒ）−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（２１０ｍＬ）中の（Ｒ）−メタンスルホン酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピルエステル（０．０８３ｍｏｌ、２０ｇ）およびモルホリン（０．８３ｍｏｌ、７２．２ｇ）の混合物を、６５℃で１６時間加熱する。反応混合物を濃縮し、残留物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、真空下で濾過および濃縮して、黄色の粘性油として標題の化合物を得る（１２ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．１３（ｄ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｄｄ，１Ｈ），２．２６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．５５（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７０（ｍ，５Ｈ），４．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）．]
[0104] 調製物１７
（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン塩酸塩
ジオキサン（１２０ｍＬ）中の１．６Ｍ塩化水素を、乾燥ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の（Ｒ）−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５ｍｏｌ、１２ｇ）の溶液に０℃で加える。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌する。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、白色固体として標題の化合物を得る（９．２ｇ、８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １．２９（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．７９（ｂｒ ｓ，５Ｈ）．]
[0105] 調製物１８
（Ｒ）−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン
酢酸エチル（２２０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチルアミン塩酸塩（０．０４ｍｏｌ、８．７ｇ）、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（０．０４８ｍｏｌ、１０．５ｇ）、トリエチルアミン（０．２０ｍｏｌ、２０．２ｇ）、およびジメチルアミノピリジン（０．０００４ｍｏｌ、０．０４８ｇ）の混合物を、１６時間還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。溶離剤としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、橙色の固体として標題の化合物を得る（１２．８ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．２９（ｄ，３Ｈ），２．４７−２．５１（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．５８（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７８（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ）．]
[0106] 以下の表中の中間体を、それぞれ（Ｓ）−（−）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−１−プロパノールまたはｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸塩から開始して、調製物１５、１６、１７、および１８に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0107] ]
[0108] 調製物２０
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アミン
酢酸エチル（９００ｍＬ）中の１−アミノ−４−メチルピペラジン（０．２１７ｍｏｌ、２５．０ｇ）、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（０．２３９ｍｏｌ、５２．６ｇ）、およびトリエチルアミン（０．４６ｍｏｌ、４６ｇ）の混合物を加熱して、１６時間還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。溶離剤としてジクロロメタン中の５％メタノールを使用するシリカゲルカラム上で精製して、標題の化合物を得る（４３．２ｇ，６３％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１５［Ｍ＋１］＋。]
[0109] 調製物２１
３−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（１００ｍＬ）中に５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（２８．８ｍｍｏｌ、３．５５ｍＬ）、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８．８ｍｍｏｌ、４．９６ｇ）、およびトリエチルアミン（３５．９ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を溶解させ、窒素下で４８時間還流させる。室温まで冷却する。０．５Ｍ塩酸で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、明るい橙色の固体を得る（１１．０４ｇ、＞１００％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ） ３９４．０／３９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0110] 調製物２２
アゼチジン−３−イル−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−アミン，塩酸塩
４．０Ｍ塩化水素中の３−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．６６ｍｍｏｌ、１１．０４ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液を、室温で、窒素下で一晩撹拌する。溶液から固体が沈殿する。エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、固体を濾別し、十分なエーテルでリンスし、乾燥する（８．５４ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：４．１２（ｄｄ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ） ２７２．０／２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0111] 調製物２３
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミン
０℃のアセトニトリル（１００ｍＬ）および３７％含水ホルムアルデヒド（８３．０ｍｍｏｌ、６．２８ｍＬ、３．００当量）中のアゼチジン−３−イル−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−アミン、塩酸塩（２７．７ｍｍｏｌ、８．５４ｇ）の混合物に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（８８．６ｍｍｏｌ、１８．８ｇ）をゆっくりと加える。窒素下で一晩、室温で撹拌する。減圧下で揮発性物質を除去する。酢酸エチルで希釈し、１０％含水重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、８．５ｇの橙色固体を得る。ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離する１２０ｇのシリカカラム上で精製して、標題の化合物を得る（５．９２ｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｚ（７９Ｂｒ／８１Ｂｒ） ２８６．０／２８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0112] 調製物２４
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
塩化チオニル（１．０７ｍｏｌ、１２８．２ｇ）を、乾燥メタノール（２Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（０．７０ｍｏｌ、９３．０ｇ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で滴下して加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、対応するメチルエステル塩酸塩を得る。トリエチルアミン（１．５６ｍｏｌ、１５７．５ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（２Ｌ）中のメチルエステル塩酸塩の溶液に０℃で加え、３０分間撹拌する。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１０ｍｏｌ、１３ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｍｏｌ、１８５．７ｇ）を、継続して加える。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粘性油として標題の化合物を得る（１６０ｇ、９１％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２４６．１［Ｍ＋１］＋。]
[0113] 調製物２５
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸、塩酸塩
５０℃の無水酢酸（４０８ｇ）および酢酸（１．２Ｌ）の混合物に、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（０．３６ｍｏｌ、９４ｇ）を一度に加える。反応混合物を９０℃で５．５時間加熱し、次いで、それを濃縮する。残留物を２Ｎ塩酸に溶解させ、３時間還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、珪藻土を通して濾過し、白色の針状物が形成するまで真空下で濃縮する。結晶を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標題の化合物を得る（９０．０ｇ、７５％）。［α］Ｄ２０＋１０．０（メタノール中、ｃ＝１．０）。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ），δ ２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．]
[0114] 調製物２６
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
塩化チオニル（１．８１ｍｏｌ、２１３．８ｇ、１．５当量）を、乾燥メタノール（２Ｌ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（１．１９ｍｏｌ、２００ｇ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で滴下して加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、対応するメチルエステル塩酸塩を得る。トリエチルアミン（２６５．９ｇ、２．６３ｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（２Ｌ）中のメチルエステル塩酸塩の溶液に０℃で加え、３０分間撹拌する。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１８ｍｏｌ、２１．９ｇおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｍｏｌ、３１３．５ｇ）を継続して加える。反応混合物を室温まで温め、１８時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、有機層を分離し、水およびＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘性油として標題の化合物を得る（２６０ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４３（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２７−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．３８（ｍ，２Ｈ）．]
[0115] 調製物２７
（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
塩化メタンスルホニル（１．５６ｍｏｌ、１７９ｇ）を、ピリジン（６００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．６５ｍｏｌ、１６０ｇ）の溶液に、０℃で、窒素雰囲気下で加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸溶液および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘性油として標題の化合物を得る（１８５ｇ、９１％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．１［Ｍ＋１］＋，２２４．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋。]
[0116] 調製物２８
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
標題の化合物を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステルから、本質的に調製物２７に記載される方法で調製する。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３２４．１［Ｍ＋１］＋。]
[0117] 調製物２９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブロモ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
トリフェニルホスフィン（０．８８ｍｏｌ、２３１ｇ）を、乾燥ジクロロメタン（１．４４Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．５８ｍｏｌ、１４４ｇ）およびＣＢｒ４（０．８８ｍｏｌ、２９２ｇ）の溶液に、０℃で徐々に加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌する。エタノール（１．４４Ｌ）を加え、さらに２時間撹拌する。ジエチルエーテル（１．４４Ｌ）を反応混合物に加え、沈殿したトリフェニルホスフィン酸化物を濾過し、減圧下で濾液を濃縮する。溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、粘性油として標題の化合物を得る（１５５ｇ、８５％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ３０８［Ｍ＋１］＋。]
[0118] 調製物３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−ブロモ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
標題の化合物を、（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステルから、本質的に調製物２９に記載される方法で調製する。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４５−１．４７（ｓ，９Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４４−４．５４（ｍ，２Ｈ）．]
[0119] 調製物３１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−メタンスルホニルオキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸 １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．６０ｍｏｌ、１８５ｇ）およびアジ化ナトリウム（１．２０ｍｏｌ、７８ｇ）の混合物を、８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を０．５Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶液、および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘性の黄色油として標題の化合物を得る（１４０ｇ、８８％）。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２７１．２［Ｍ＋１］＋，１７１．０［Ｍ−Ｂｏｃ］＋．]
[0120] 以下の表中の中間体を、適切なブロモまたはメシル−ピロリジンから開始して、調製物３１に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0121] ＊６５℃で１６時間]
[0122] 調製物３５
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素リチウム（０．１６ｍｏｌ、３．６ｇ）を、無水ジエチルエーテル（４００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２−メチルエステル（０．１６ｍｏｌ、４０ｇ）の溶液に、−１０℃〜−２０℃で、窒素雰囲気下で加える。添加が完了すると、反応混合物を、同じ温度で３０分間攪拌する。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて−７０℃でクエンチし、ゆっくりと室温まで上昇させる。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粘性の黄色油として標題の化合物を得る（３２ｇ、粗製）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４６（ｓ，９Ｈ），２．３２−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．０７−４．２９（ｍ，２Ｈ）．]
[0123] 以下の表中の中間体を、適切なピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルから開始して、調製物３５に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0124] ]
[0125] 調製物３９
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



（２Ｓ，４Ｓ）−４−アジド−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２ｇ）を、メタノール（１５０ｍＬ）中に溶解させる。１０％パラジウム炭素（３．２ｇ）を加え、室温で１６時間水素化する（１気圧）。結晶を珪藻土の栓を通して濾別し、減圧下で濃縮して、粘性の黄色油として標題の化合物を得る（２８ｇ、粗製）。]
[0126] 以下の表中の中間体を、適切なアジド−ピロリジンから開始して、調製物３９に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0127] ]
[0128] 調製物４３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル



酢酸エチル（３２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４ｍｏｌ、３１ｇ）、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（０．２９ｍｏｌ、６４．０ｇ）、およびトリエチルアミン（０．５８ｍｏｌ、５９ｇ）の混合物を加熱して、１６時間還流させる。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、粘性の暗橙色油として標題の化合物を得る（４２ｇ、粗製）。]
[0129] 調製物４４
（２Ｓ，４Ｓ）−［４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、塩酸塩



ジオキサン（９５０ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素を、乾燥ジクロロメタン（４７５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｍｏｌ、９５ｇ）の溶液に、室温でゆっくりと加え、２時間撹拌する。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥して、橙色固体として標題の化合物を得る（７０ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ １．９８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ），３．５８−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．９５（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５８（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ）．]
[0130] 以下の表中の中間体を、適切なアミノ−ピロリジンから開始して、調製物４３および４４に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0131] ]
[0132] 調製物４８
（７Ｓ，８ａＳ）−７−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン



塩化クロロアセチル（０．４９ｍｏｌ、５５．７ｇ）を、テトラヒドロフラン／水（１：１）混合物（１１８０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−［４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピロリジン−２−イル］−メタノール、塩酸塩（０．２２ｍｏｌ、７９ｇ）の溶液に、室温で滴下して加える。４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の連続添加によって、反応物のｐＨを１０〜１２に維持する。塩化クロロアセチルの添加完了後に、反応混合物を４時間室温で撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水層をジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色油として標題の化合物を得る（５０ｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．２９−４．３５（ｍ，２Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｄ，１Ｈ）．]
[0133] 調製物４９
（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（（７Ｓ，８ａＳ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−アミン



ＢＨ３．ＴＨＦ（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．０５６ｍｏｌ、５６ｍＬ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の（７Ｓ，８ａＳ）−７−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オン（０．０２８ｍｏｌ、１０ｇ）の溶液に、０℃〜−５℃で、窒素下で滴下して加える。添加完了後に、反応混合物を３時間還流させる。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチし、次いで、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加える。テトラヒドロフランを減圧下で除去し、水層をジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をメタノール（１６０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（１６０ｍＬ）中の４Ｎ塩化水素を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱する。室温まで冷却し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによってｐＨを１０〜１２に調節する。メタノールを減圧下で除去し、水層をジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、結晶性の黄色固体として標題の化合物を得る（８．０ｇ、８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３２−１．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｄｔ，１Ｈ），２．４２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，１Ｈ），３．０７（ｄ，１Ｈ），３．３４（ｔ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ）．]
[0134] 以下の表中の中間体を、適切なフェニル−アミノ−ピロリジンから開始して、調製物４８および４９に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。テトラヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−４−オンの還元を、例えば、ボラン−テトラヒドロフラン錯体またはボラン−ジメチルスルフィド錯体を用いて、調製物５０および５１で行う。]
[0135] ]
[0136] 調製物５３
Ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．６９ｍｏｌ、１５１．０ｇ）の溶液を、塩化メチレン（４００ｍＬ）中の３−ピロリン（４０．０ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、１．５時間かけて、０℃で滴下して加え、室温で１０時間撹拌する。溶媒を除去し、粗生成物を次の工程、調製物４７に引き継ぐ（９５．０ｇ、９８％）。]
[0137] 調製物５４
Ｒａｃ−トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジメチルスルホキシド（３６０ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸（０．２９ｍｏｌ、５０．０ｇ）の撹拌混合物に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（０．３２５ｍｏｌ、５８．０ｇ）を、１５分かけて、０℃で徐々に加える。室温で２時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、明るい褐色油として標題の化合物を得る（７５．０ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．]
[0138] 調製物５５
Ｒａｃ−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
粗ｒａｃ−トランス−３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．０ｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。ベンジルアミン（０．８６ｍｏｌ、８０．０ｇ）を加え、６５℃で４．５時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却する。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水およびイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥して、白色固体として標題の化合物を得る（５０．０ｇ、６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ），４．０６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，３Ｈ），１．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．]
[0139] 調製物５６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，（＋）−マンデル酸塩
アセトニトリル（１Ｌ）および水（１０ｍＬ）中のｒａｃ−トランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４３ｍｏｌ、１００．０ｇ）および（＋）−マンデル酸（０．３７８ｍｏｌ、５７．８３ｇ）の混合物を、７０℃で１時間加熱し、次いで、４時間かけて室温まで冷却する。得られた結晶性の沈殿物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリル／水（２０：１）から再結晶化して、白色の結晶性固体として標題の化合物を得る（６２．０ｇ、４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．１９−７．４４（ｍ，８Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１８（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），； ｍｐ １８５−１８８，［α］２３Ｄ＋５０．０°（ｃ ０．５０，ＭｅＯＨ）．]
[0140] 調製物５７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（＋）−マンデル酸塩（６０．０ｇ）に、３％含水炭酸カリウム（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×２５０ｍＬ）で遊離アミンを抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下で溶媒を蒸発させて、白色固体として（Ｓ，Ｓ）−鏡像異性体を得る（３４．０ｇ、６５％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍｐ ６９−７０℃，［α］２３Ｄ＋１８．０°（ｃ，０．５０，ＭｅＯＨ）．]
[0141] 調製物５８
（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｎ−ブタノール（２２５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５４ｍｏｌ、１６．０ｇ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５．０ｇ）を加え、混合物を５０ｐｓｉで１０時間水素化する。珪藻土の栓を通して反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄する。濾液を蒸発させて、白色固体として標題の化合物を得る（１１．１０ｇ、９９％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２０３［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］２３Ｄ＋７．８°（ｃ，０．５０，ＭｅＯＨ）．]
[0142] 調製物５９
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
酢酸エチル（３００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（０．１２５ｍｏｌ、２６．０ｇ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１３ｍｏｌ、２３．０ｇ）およびトリエチルアミン（０．３３９ｍｏｌ、３５．０ｇ）を加え、１４時間還流させ、室温まで冷却し、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体として標題の化合物を得る（４３．０ｇ、９０％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0143] 調製物６０
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，（−）−マンデル酸塩
アセトニトリル（２００ｍＬ）および水（５ｍＬ）中で、ラセミトランス−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８５ｍｏｌ、２５．０ｇ）および（−）−マンデル酸（０．０９４ｍｏｌ、１４．４５ｇ、１．１当量）を、７０℃で１時間混合する。４時間かけて室温まで冷却する。生じた結晶性の沈殿物を濾過によって回収し、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリル／水（２０：１）から再結晶化して、白色の結晶性固体として（＿）−マンデル酸塩を得る（３４．０ｇ、８８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） α ７．１９−７．４４（ｍ，８Ｈ）；５．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），３．９５−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．１８（ｍ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；［α］２３Ｄ−５８．０°（ｃ ０．５０，ＭｅＯＨ）．]
[0144] 調製物６１
（３Ｒ，４Ｒ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題の化合物を、（３Ｒ，４Ｒ）−３−ベンジルアミノ−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（−）−マンデル酸塩から開始して、調製物５８、５９、および６０において記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0145] 調製物６２
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−（２−クロロアセトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（２．５０ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、クロロ酢酸（３．０ｍｍｏｌ、３００ｍｇ）、およびトリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ、８５０ｍｇ）の混合物に、ジエチルアゾジカルボン酸（３．０ｍｍｏｌ、６００ｍｇ）を加え、室温で１２時間撹拌する。溶媒を除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を残留物に加えて、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、塩化メチレン中の２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として標題の化合物を得る（１．１０ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｂｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．]
[0146] 調製物６３
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩
メタノール中の（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−（２−クロロアセトキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩（２．２０ｍｍｏｌ、１．０ｇ）の溶液に、２．０Ｍ含水水酸化リチウム（５ｍＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌する。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。塩化メチレン中の５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体として標題の化合物を得る（９００ｍｇ，９８％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0147] 調製物６４
（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩
標題の化合物を、（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩から開始して、調製物６２および６３に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。]
[0148] 調製物６５
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピロリジン−３−オール、塩酸塩
酢酸エチル（５００ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０６ｍｏｌ、４３．０ｇ）の懸濁液に、０℃で、無水塩化水素ガスを１０分間バブリングし、室温で１時間撹拌する。溶媒を除去し、得られた固体を真空下で乾燥して、黄色固体として標題の化合物を得る（３５．０ｇ、９８％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0149] 調製物６６
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−１−メチル−ピロリジン−３−オール



アセトニトリル中の（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−ピロリジン−３−オール塩酸塩（０．１０４ｍｏｌ、３５．０ｇ）に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．３７ｍｏｌ、７８．０ｇ）を０℃で加える。この混合物に、３７％含水ホルムアルデヒド（３０ｍＬ）を１０分間にわたってゆっくりと加え、室温で１０時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、１時間撹拌する。酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させて、黄色固体として標題の化合物を得る（３４．０ｇ、９８％）。ＡＰＣＩ ＭＳ ｍ／ｚ ３０２［Ｍ＋Ｈ］＋；［α］２３Ｄ＋５８．６°（ｃ，０．５０，ＭｅＯＨ）．]
[0150] 以下の表中の中間体を、調製物６５および６６に記載される手順に本質的に従うことによって調製する。適切なｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモ−２−ニトロフェニルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩を、無水ＨＣｌガスで１０分間〜３０分間処理し、次いで、１時間〜４時間撹拌する。生じた脱保護されたピロリジンを、ホルムアルデヒドで１５分間〜１０時間処理する。]
[0151] ]
[0152] 調製物７０
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（０．８２ｍｏｌ、３１．３ｇ）を、ジクロロメタン（１Ｌ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（０．７４ｍｏｌ、１５０ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｏｌ、１５１．６ｇ）の溶液に、０℃で徐々に加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌する。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エタノールを減圧下で除去する。残留物を水中に溶解させ、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、粘性固体として標題の化合物を得る（１５０ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．５３（ｄ，２Ｈ），１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｔ，２Ｈ），３．８−３．８５（ｍ，３Ｈ）．]
[0153] 調製物７１
４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
塩化メタンスルホニル（１．１２ｍｏｌ、１２８．８ｇ）を、ジクロロメタン（１Ｌ）中の４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｍｏｌ、１５０ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｏｌ、１５１．６ｇ）の溶液に、０℃で、滴下して加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色固体として標題の化合物を得る（１９２ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．７８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７１（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．９０（ｍ １Ｈ）．]
[0154] 調製物７２
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＢＵ（４００ｍＬ）中の４−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６９ｍｏｌ、１９３ｇ）の溶液を、８０℃で１６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を１Ｎ塩酸および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色油として標題の化合物を得る（１１６ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４６（ｓ，９Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），５．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．]
[0155] 調製物７３
Ｒａｃ シス−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．７７ｍｏｌ、１３３．１ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１Ｌ）中の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４ｍｏｌ、１１７．８ｇ）の溶液に、０℃で、滴下して加える。添加が完了すると、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水、および塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物を得る（１１２ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４４（ｓ，９Ｈ），１．８７−１．９３（ｍ ｓ，１Ｈ），２．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ １Ｈ）．３．８１−３．９２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．]
[0156] 調製物７４
Ｒａｃトランス−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミトランス−７−オキサ−３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５６ｍｏｌ、１１２ｇ）、アジ化ナトリウム（１．１２ｍｏｌ、７３．０８ｇ）、塩化アンモニウム（０．５６ｍｏｌ、３０．０７ｇ）、およびメタノール／水（３：１）（１Ｌ）の混合物を、６５℃で１６時間加熱する。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムと塩水の溶液で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を、溶離剤としてヘキサン中の６％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラム上で精製して、淡黄色油として標題の化合物を得る（４２．３ｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．８４（ｂｒ ｓ １Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ）．ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ １４３［Ｍ−Ｂｏｃ］＋．]
[0157] 調製物７５
Ｒａｃトランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミトランス−４−アジド−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２３ｍｏｌ、５６．６ｇ）をメタノール（５００ｍＬ）中に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１２．０ｇ）を加え、室温で１６時間水素化（１気圧）する。珪藻土の栓を通して結晶を濾別し、濾液を濃縮して、粘性の、淡黄色油として標題の化合物を得る（５３．７ｇ、９９％）。]
[0158] 調製物７６
Ｒａｃトランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ベンズアルデヒド（０．２４ｍｏｌ、２６．３ｇ）を、エタノール（４００ｍＬ）中のラセミトランス−４−アミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２４ｍｏｌ、５３．７ｇ）および酢酸（９２ｍＬ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４９ｍｏｌ、３１．２ｇ）を加え、反応混合物を３時間撹拌する。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物を最少量のジクロロメタンに溶解させ、０．１Ｎ含水塩酸を加えて、ｐＨを４〜５に維持する。有機層を捨てる。酸性水層をジクロロメタンで３回洗浄し、有機層を捨てる。水層のｐＨを１０〜１２に調節し、ジクロロメタンで抽出する。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色油として標題の化合物を得る（３５．７ｇ、４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ １．３５−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｂｒ ｓ １Ｈ），２．４３（ｔ，１Ｈ），２．５７（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ）．]
[0159] 調製物７７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−４−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル，Ｌ−（＋）−酒石酸塩
ラセミトランス−４−ベンジルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｍｏｌ、３５．０ｇ）、およびＬ−（＋）−酒石酸（０．１２ｍｏｌ、１８．９ｇ、１．２当量）、およびアセトニトリル／水（２０：１）（１７５ｍＬ）の混合物を、７５℃で４時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮して、酒石酸塩（５３．０ｇ）を得る。残留物をアセトニトリルから３回結晶化する。結晶を濾過し、真空下で乾燥して、標題の化合物を得る（１８．３ｇ、６７％）。ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ）；溶媒系：ヘキサン中のイソプロパノール／０．１％トリエチルアミン（８：９２）；流速：０．８００ｍｌ／分；波長：２５８ｎｍ）：９９．９％ ｅｅ。ｔＲ ９．５０２分。逆鏡像異性体（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−フェネチル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル．Ｌ−（−）−酒石酸塩）についてのｔＲ ８．７１４分。]

权利要求:

請求項1
以下の式の化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素またはフルオロを表し；Ｌは、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、または直接結合を表し；Ｒ３は、水素または以下の式の基：を表し；そして、Ｒ４は、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す）、またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項2
Ｒ１が水素を表し、Ｒ２が水素またはフルオロを表す、請求項１に記載の化合物または塩。
請求項3
Ｒ１が水素またはフルオロを表し、Ｒ２が水素を表す、請求項１に記載の化合物または塩。
請求項4
Ｒ１およびＲ２が各々独立して水素を表す、請求項１に記載の化合物または塩。
請求項5
Ｌが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
請求項6
Ｒ３が以下の式の基：を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または塩。
請求項7
Ｒ４が−ＣＮを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
請求項8
Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物または塩。
請求項9
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素またはフルオロを表し；Ｌが、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または直接結合を表し；Ｒ３が、水素または以下の式の基：を表し；そしてＲ４が、−ＣＮまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す、、請求項１に記載の化合物または塩。
請求項10
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（１−メチル−アゼチジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−シアナミド；（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミド；（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドマレイン酸塩；（Ｅ）−Ｎ−［５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン］−尿素；（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−尿素；および（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（７Ｓ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−尿素からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物または塩。
請求項11
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドである請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項12
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−（３−フルオロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン）メチル）−１−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−イリデン）シアナミドマレイン酸塩である請求項１０に記載の塩。
請求項13
（Ｅ）−Ｎ−（５−（（Ｅ）−３−フルオロ−６Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−１１−イリデンメチル）−１−（（Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデン）−尿素である請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
請求項14
治療に使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載される化合物または塩。
請求項15
うっ血性心不全、糖尿病性腎症、慢性の腎疾患、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、原発性または続発性の高アルドステロン症、またはコン症候群の処置における使用のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩。
請求項16
うっ血性心不全、糖尿病性腎症、慢性の腎疾患、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、原発性または続発性の高アルドステロン症、またはコン症候群を処置する方法であって、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
請求項17
うっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患を処置するための、請求項１６に記載の方法。
請求項18
うっ血性心不全、糖尿病性腎症、慢性の腎疾患、高血圧症、低カリウム血症、心筋不整脈、バーター症候群、原発性または続発性の高アルドステロン症、またはコン症候群の処置のための薬物を製造するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
請求項19
うっ血性心不全、高血圧症、糖尿病性腎症、または慢性の腎疾患の処置のための薬物を製造するための、請求項１８に記載の使用。
請求項20
１種以上の薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。